抗乙肝病毒治疗的现状与未来

核苷类似物(nucleosideanalogues)核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。核苷类似物在人体内，通过磷酸化，成为三磷酸核苷类似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。用于治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有以下几种：

　　1．拉咪呋啶(Lamivudine，二脱氧硫代胞苷，3TC)Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS。以后发现对HBV和HIV混合感染病人，有明显的抗HBV作用。在动物实验中，对鸭乙肝病毒(DHBV)和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。

　　近年来对Lamivudine治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。治疗1年的临床试验结果：口服Lamivudinl00mg／d，于服药2-4周后，血清HBVDNA水平明显下降，HBVD鄄NA阴转率可达90％。治疗1年时，HBV-DNA持续阴转率为80％。ALT持续复常率为60％。但HBeAg阴转率约为20％-25％。HBeAg血清转换(血清HBeAg阴转，抗HBe阳转)率为15％-20％。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。但过早停药，多数病人出现复发。目前认为出现HBeAg血清转换后，常可获得持久疗效，持久有效率可达80％，可以作为拉咪呋啶停药的指征。国内专家组建议：在拉咪呋啶治疗至病人出现HBeAg血清转换后，继续用药6个月后复查，仍保持HBeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床发现，病人治疗前血清ALT升高程度与HBeAg血清转换率密切相关。病人治疗前血清ALT水平高(ALT≥2-5倍正常值上限)，拉咪呋啶治疗后HBeAg血清转换率亦高。因此，拉咪呋啶治疗的指征，应选择治疗前血清ALT明显升高的慢性乙肝病人。对慢性HBV携带者疗效不好。

　　应用Lamivudine治疗6-9个月以上，在HBV-DNA多聚酶C区，可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸)变异，YMDD变异共分2型：Ⅰ型YMDD变异为HBV聚合酶基因(P区基因)区第741个核苷酸位,A?RG置换，使HBVDNA多聚酶C区YMDD分子中，第552个密码子蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)取代，成为YVDD变异。Ⅱ型YMDD变异为P基因区743个核苷酸的G?RT置换，使HB鄄VDNA多聚酶C区YMDD分子中，第55个密码子蛋氨酸(M)被异亮氨酸(Ⅰ)取代，成为YIDD变异，YVDD和YIDD变异均可伴有P区基因669个核苷酸T&rge；A的置换，使HBVDNA多聚酶B区528个密码子亮氨酸(L)被蛋氨酸(M)取代，成为L528M变异，但与YVDD合并变异较常见。

　　YMDD变异株的复制能力低于野生株。因此，一般YMDD变异株感染，血清中HBV-DNA水平较低，一旦停止拉咪呋啶治疗后，野生株可迅速重新复制替代变异株。当发生YMDD变异而且成为优势株时，可引起对拉咪呋啶的耐药。发生YMDD变异时，可使HBV又重新复制，ALT重新升高，病情可以复发。但多数出现YMDD变异病人，仅有HBVDNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平，且无明显肝炎症状，可继续用Lamivudine治疗仍能有效，并可出现HBeAg血清转换，肝组织像亦有改善，但须密切观察病情变化。当病人HBV-DNA和ALT水平均高于治疗前水平，且ALT水平≥5倍正常值上限，应停用拉咪呋啶，换用其它抗病毒药，并加强保肝治疗如甘草甜素制剂和密切观察病情变化。如病人出现明显食欲不振、恶心、呕吐和发生黄疸或出现肝功能失代偿改变时，不要轻易停用Lamivudine，而应积极应用保肝治疗并密切观察病情变化。因此时停药，可使野生株明显复制，引起病情进一步恶化，而发生不良反应。

　　此外，停用拉咪呋啶后，由于HBV迅速重新复制而引起病情恶化，可出现HBV-DNA和ALT水平明显上升，甚至发生黄疸。应加强停药后的病情观察，出现病情恶化时，应使用抗病毒药和保肝治疗。

　　Lamivudine的不良反应很轻，与安慰剂组无明显差别。无心、脑、肾等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶升高的现象。

　2．泛昔洛韦（famciclovir）为鸟嘌呤核苷类似物。是潘昔洛韦的前体药，可用作口服。泛昔洛韦口服后吸收良好，在体内迅速转化为潘昔洛韦，在细胞内磷酸化为三磷酸潘昔洛韦，具有抗病毒活性，可以抑制HBV的NDA多聚酶，阻止病毒的复制。根据国外一组多中心、随机、对照研究，泛昔洛韦125-500mg，每日3次，疗程16周。治疗结束后，HBV-DNA阴转率为70％，并使ALT恢复正常。HBeAg阴转率亦较低。但停药后血清HBV-DNA又恢复至